Overactief lichtknopje bij PAH

Sommige muizen ontwikkelen na verloop van tijd een hoge bloeddruk in de longen. Dat ontdekte LUMC-onderzoeker Konda Babu Kurakula in het laboratorium. ‘Zij kregen pulmonale arteriële hypertensie, afgekort PAH’, zegt Kurakula. ‘De druk of ‘tensie’ in de longslagader loopt dan te hoog op omdat de bloedvaten te smal zijn. Een ander woord voor longslagader is pulmonale arterie. Om het bloed toch door de longslagader te laten stromen, moet het rechterdeel van het hart harder werken. Dat leidt tot klachten als enorme benauwdheid, hevige vermoeidheid en veel moeite met inspanning. Uiteindelijk krijgen muizen – en mensen – met PAH vaak hartfalen. Daar overlijden ze aan.’  

Van muis naar mens 

Aanvankelijk deed Kurakula onderzoek naar hartklachten. Tot hij een vrouw met PAH sprak. ‘Ze huilde omdat ze zich zorgen maakte over de toekomst. Niet alleen omdat de ziekte dodelijk is en er geen enkel medicijn is dat werkt, maar ook omdat PAH erfelijk kan zijn. Ze was bang dat haar kinderen het ook krijgen. En het is een vreselijke ziekte: je bent nog te moe en te benauwd om je schoenveters te strikken.’ Daarop besloot Kurakula zich te verdiepen in PAH. ‘De ziekte kan ontstaan door overerving, maar ook door een andere ziekte zoals COPD of het gebruik van afslankpillen waar amfetamine in zit. Verder komt de ziekte veel vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. Ik wilde uitzoeken waardoor vrouwen vaker getroffen worden. Want daar zit misschien de oplossing om de ziekte te stoppen.’

Overactieve X 

Dankzij subsidies van Longfonds, de Europese Onderzoeksraad en twee academische ziekenhuizen – het LUMC en het Amsterdam UMC – kon het team van Kurakula aan de slag. Als expert in celbiologie ontdekte hij dat het geslachtschromosoom weleens een rol kan spelen. ‘Het DNA van mensen zit in chromosomen. Ook de geslachtschromosomen. Mannen hebben een X- en een Y-chromosoom, vrouwen twee X-chromosomen. Op het X-chromosoom liggen veel genen. Simpel gezegd blijven bepaalde genen bij vrouwen aan staan die uitgeschakeld zouden moeten worden. Onze gedachte is: als die actief worden, gaat het mis.’ 

Lichtknopje

Als dat zo is, zou PAH te stoppen zijn door het ‘lichtknopje’ van het X-chromosoom op de goede plek uit te zetten. Dat hoopt het onderzoeksteam te bereiken met medicijnen. Daar boekten ze al resultaten mee. ‘In één studie zagen we effect van een medicijn bij ratten en mensen. Maar helaas waren de bijwerkingen zo ernstig dat het medicijn toch niet geschikt is’, vertelt Kurakula. ‘We geven het niet op en kijken of we het middel zo kunnen aanpassen dat er geen of alleen milde bijwerkingen optreden.’

Gunstige resultaten

Met een tweede middel zijn de onderzoekers al een stap verder. ‘We doen onderzoek naar een middel dat al wordt gebruikt voor een andere ziekte. Dit hebben we vier maanden getest bij een kleine groep mensen met PAH. De resultaten waren gunstig. De groep die het geneesmiddel gebruikte, had een betere hart- en longfunctie en kon meer.’

Hoop aan de horizon

Het middel kan al in 2029 op de markt zijn, vertelt Konda Babu Kurakula. ‘Natuurlijk is er nog wel onderzoek nodig naar het effect op de lange termijn. Is het dan ook effectief? En zijn er geen bijwerkingen die pas na langer gebruik optreden? We kijken ook of vrouwen een andere dosis nodig hebben dan mannen. Ondertussen werken we ook verder aan het andere middel. We hopen dan ook dat we straks met één of misschien wel twee middelen voor het eerst écht iets kunnen betekenen voor mensen met PAH.’

Waarom steunt Longfonds dit onderzoek?

Het onderzoek van Konda Babu Kurakula (LUMC) is nodig om een medicijn te vinden voor de zeldzame, slopende longziekte pulmonale arteriële hypertensie (PAH). Longfonds steunde dit onderzoek met een Junior Investigatorsubsidie: een bedrag van 200.000 euro. Met deze subsidie kunnen onderzoekers hun ideeën verder ontwikkelen. Longfonds is positief over dit onderzoek omdat het ook kansen biedt voor mensen met een andere longziekte. Daarnaast werden mensen met PAH niet belast bij dit onderzoek.

Tekst: Naomi van Esschoten